Machado-Joseph, doença de
Doença neurodegenerativa hereditária de início na vida adulta, descrita inicialmente em indivíduos de origem açoriana. Da história da identificação da doença de Machado-Joseph (também designada como ataxia espino-cerebelosa tipo 3- SCA3) faz necessariamente parte a descrição independente, entre 1972 e 1976, de três famílias de ascendência açoriana (Machado, Thomas e Joseph), residentes nos Estados Unidos, no seio das quais se segregava o que se pensou então serem três ataxias hereditárias distintas (Nakano et al., 1972; Woods et al., 1972; Rosenberg et al., 1976). O estudo de várias famílias extensas de origem açoriana (Coutinho & Andrade, 1978), e a descrição de uma família de Freixo-de-Espada-à-Cinta, no norte de Portugal continental (Lima & Coutinho, 1980), revelaram posteriormente tratar-se de uma única doença, que exibia uma considerável heterogeneidade clínica. A história da identificação da doença de Machado-Joseph, inequivocamente ligada aos açorianos, fez com que esta patologia tivesse já sido considerada como uma doença originária dos Açores (o que justificou a sua designação, na literatura científica, como «doença açoriana do sistema nervoso» (Romanul et al., 1977). Actualmente a doença de Machado-Joseph é reconhecida como uma das ataxias espino-cerebelosas mais comuns a nível mundial (Schols et al., 2004), o que comprova que a denominação de «doença açoriana», para além de eticamente criticável, era cientificamente incorrecta. A designação de «doença de Machado-Joseph», baseada nos nomes das duas grandes famílias inicialmente descritas, permanece a mais utilizada.
Nos Açores, a doença de Machado-Joseph atinge valores de representação elevados, observando-se uma concentração de casos nas ilhas de S. Miguel e Flores, nas quais a patologia apresenta as prevalências de 1 para 3.148 e 1 para 106 respectivamente (Lima et al., 1997; Lima et al., 1998). As famílias açorianas com doença de Machado-Joseph, originárias das ilhas das Flores (20 famílias extensas), S. Miguel (12 famílias), Graciosa (1 família) e Terceira (1 família) foram alvo de um estudo epidemiológico, genealógico e genético detalhado (Lima, 1996). A reconstituição genealógica das ascendências dos doentes demonstrou que as famílias afectadas originárias de S. Miguel partilham um conjunto de ancestrais comuns, distintos dos ancestrais das famílias afectadas das Flores. Esta constatação traduz a existência de dois eventos mutacionais na base das famílias açorianas, comprovada posteriormente pela análise molecular dos doentes açorianos, nos quais foram definidos dois haplótipos (combinações de diversos marcadores moleculares) distintos; no continente português ambas as variantes moleculares foram também descritas (Gaspar et al., 2001).
A doença inicia-se, na maioria dos doentes, por perturbações do equilíbrio. A diplopia (visão dupla) é igualmente referida como queixa inicial (Sequeiros & Coutinho, 1993). O aparecimento dos primeiros sintomas ocorre à volta dos 40 anos (Coutinho, 1992), estando referenciados extremos de seis (Sequeiros e & Coutinho, 1993) e de 70 anos (Coutinho, 1992). Na maioria dos doentes é possível identificar uma ataxia cerebelosa (incoordenação de movimentos), que é assim a manifestação clínica mais importante. A incoordenação motora manifesta-se de diferentes modos: inicialmente em relação à marcha, depois à fala, seguindo-se incoordenação dos membros superiores, o que leva à dificuldade progressiva dos movimentos finos das mãos. As manifestações que ocupam o segundo lugar em frequência são as oculares, sendo a oftalmoparésia externa progressiva (limitação dos movimentos oculares) uma característica importante em termos de diagnóstico clínico diferencial, relativamente a outros tipos de ataxias dominantes (Coutinho, 1992). A estes dois sinais principais (ataxia e limitação dos movimentos dos olhos), podem associar-se, em grau variável, outros síndromes, tais como o piramidal e extrapiramidal, bem como sinais de lesão do neurónio motor periférico. Ao contrário de outras doenças neurológicas hereditárias, como a doença de Huntington, às quais está associada demência, na doença de Machado-Joseph verifica-se a manutenção da integridade mental (Coutinho, 1992). Tendo em vista a sistematização da elevada heterogeneidade clínica exibida pela doença de Machado-Joseph, foi proposta a classificação dos doentes de acordo com três tipos clínicos, atendendo à idade de início e aos sistemas neurológicos envolvidos (Coutinho & Andrade, 1978; Coutinho, 1992).
Incluída no grande grupo das ataxias hereditárias, a doença de Machado-Joseph tem um modo de transmissão autossómico dominante, o que implica, para cada filho de um doente, um risco à priori de 50%. A localização do gene da doença de Machado-Joseph no braço longo do cromossoma 14 (Takiyama et al., 1993), seguida da sua posterior identificação, permitiu definir a doença de Machado-Joseph como uma «doença de expansão», caracterizada pela repetição da sequência nucleotídica CAG (Kawaguchi et al., 1994); o número de repetições é variável situando-se entre as 12 e as 44 em indivíduos não portadores e entre as 61 e as 87 no cromossoma patológico dos portadores heterozigóticos (Maciel et al., 2001). A descoberta do gene mutado permitiu avançar a passos largos na compreensão do processo patogénico na base da doença. Esse processo envolve uma proteína (a ataxina 3), alterada nos doentes de doença de Machado-Joseph, e que tende a formar agregados insolúveis, conduzindo à morte neuronal (Perez et al., 1999).
A identificação do gene possibilitou a disponibilização de um teste genético para a pesquisa da mutação. Para além do diagnóstico molecular (confirmação da mutação da doença de Machado-Joseph num indivíduo apresentando sintomas da doença) tornou-se possível ainda a realização de um Teste Preditivo (identificação da mutação em indivíduos assintomáticos em risco), bem como a realização do Diagnóstico Pré-Natal e do Diagnóstico Pré-Implantatório (pesquisa da mutação num embrião, resultante da utilização de técnicas de reprodução humana medicamente assistida). O Teste Preditivo para a doença de Machado-Joseph, integrado num programa de Aconselhamento Genético, está disponível nos Açores desde 1998, seguindo as linhas gerais traçadas pelo Programa Nacional de Aconselhamento Genético e Teste Preditivo para esta doença (Sequeiros, 1996; Lima et al., 2001; Gonzalez et al., 2004). Manuela Lima
Bibl. Coutinho, P. (1992), Doença de Machado-Joseph: Tentativa de definição. Dissertação de Doutoramento, Universidade do Porto. Coutinho, P. & Andrade, C. (1978), Autosomal dominant system degeneration in Portuguese families of the
